ALS: Як "токсичні" білки можуть захищати нейрони
Зараз дослідники дослідили механізми білка, який називається SOD1, який, як відомо, відіграє роль у бічному аміотрофічному склерозі, і вони виявили деякі дивовижні знахідки.
Вчені виявили, що хоча невеликі агрегати SOD1 можуть керувати неврологічним захворюванням, не виключено, що більші агрегати насправді можуть допомогти захистити нейрони.
Провідний автор дослідження Чен Чжу, к.т.н. - з Університету Північної Кароліни в Чапел-Хілл (UNC-Чапел-Хілл) - і колеги нещодавно повідомили про свої результати в Праці Національної академії наук.
Аміотрофічний бічний склероз (БАС), також відомий як хвороба Лу Геріга, є нейродегенеративним захворюванням, яке, за оцінками, вражає близько 14 000–15 000 людей у Сполучених Штатах.
При ALS рухові нейрони - нервові клітини, які контролюють довільний рух м’язів - поступово погіршуватимуться. У міру прогресування захворювання симптоми погіршуватимуться, і люди з таким захворюванням з часом втрачають здатність ходити, говорити та дихати.
Лікування АЛС не існує, і більшість людей із таким захворюванням помирають внаслідок дихальної недостатності. Найчастіше це відбувається протягом 3–5 років від появи симптомів.
Точна причина ALS залишається незрозумілою, але дослідники визначили мутації гена SOD1 як можливого винуватця.
Дослідження показали, що ці мутації призводять до утворення токсичних білків SOD1 і що вони утворюють волокнисті агрегати, які можуть руйнувати рухові нейрони.
Тримери, фібрили та нейрони
Як пояснюють Чжу та його колеги, є два типи волокнистих агрегатів, утворених білками SOD1: невеликі агрегати, які складаються лише з декількох білків SOD1; і більші агрегати, або фібрили, які містять кілька білків SOD1.
У попередньому дослідженні команда виявила, що волокнисті агрегати, виготовлені лише з трьох білків SOD1 - їх називають "тримерами" - можуть руйнувати клітини, подібні до рухових нейронів. Докази токсичності більших фібрил, однак, були скупими, і багато досліджень не показали, що вони завдають шкоди нейронам.
Більше того, команда зазначає, що препарати, розроблені для очищення більших волокнистих агрегатів від рухових нейронів, не продемонстрували успіху в клінічних випробуваннях.
Звідси виникає питання: це більші волокнисті заповнювачі справді причиною смерті нейронів? Щоб з’ясувати це, Чжу та його колеги задумали порівняти вплив тримерів та більших фібрил на нейрони - але це не позбавило труднощів.
"Одна проблема, - зазначає Чжу, - полягає в тому, що менші конструкції, такі як тримери, як правило, існують лише тимчасово на шляху до формування більших структур".
"Але нам вдалося знайти мутацію SOD1, - додає він, - яка стабілізує структуру тримеру та іншу мутацію, яка сприяє створенню більших фібрил за рахунок менших структур".
"Отже, ми змогли розділити ефекти цих двох видів білка".
Більші фібрили захищають, а не руйнують
У своєму дослідженні вчені оцінили вплив мутантних білків SOD1 на клітини, що імітували рухові нейрони, які руйнуються у людей з БАС.
Порівняно з руховими нейроноподібними клітинами, які мали нормальні білки SOD1, вчені виявили, що мутантні білки SOD1, які в основному утворювали тримери, вбивали моторно-нейроноподібні клітини.
"Розглядаючи різні мутанти SOD1, ми спостерігали, що ступінь токсичності корелював із ступенем утворення тримерів", - говорить Чжу.
Однак вони виявили, що коли мутантний SOD1 виробляє білки, утворюючи більші фібрили, які пригнічують тримери, функціонування моторно-нейроноподібних клітин було порівнянним із клітинами з нормальним SOD1. Це говорить про те, що більші фібрили захищають нейрони, а не руйнують їх.
На думку дослідників, ці висновки вказують на те, що сприяння утворенню фібрил у мозку може бути потенційним методом лікування АЛС, що викликається мутаціями гена SOD1.
І можливі вигоди можуть не обмежуватися ALS; ряд нейродегенеративних захворювань, включаючи хворобу Паркінсона та хворобу Альцгеймера, зумовлений агрегатами типу фібрили.
"Хоча ALS, асоційований з SOD1, становить незначну частину всіх випадків ALS, виявлення джерел нейротоксичності агрегації SOD1 може пролити світло на основні причини цілого класу нейродегенеративних захворювань".
Старший автор Микола Дохолян, доктор філософії, UNC-Chapel Hill
Зараз дослідники планують дізнатися більше про те, як мутантні білки SOD1 виробляють тримери, та визначити ліки, які можуть блокувати їх утворення.
