"Спонтанна хімія" може викликати хворобу Альцгеймера
Незважаючи на десятиліття досліджень, хвороба Альцгеймера все ще має багато загадок. Нещодавнє дослідження задає питання, чи можуть спонтанні зміни в хімії білків допомогти пояснити неврологічні ознаки хвороби Альцгеймера.
Хвороба Альцгеймера - найпоширеніша форма слабоумства; в даний час це вражає приблизно 5,5 мільйона людей у Сполучених Штатах.
На сьогоднішній день лікування не існує, і дослідники все ще намагаються впоратися з тим, що робить кліща Альцгеймера.
Основним напрямком медичних досліджень були бляшки та клубки, маркери мозку Альцгеймера на основі білків.
Недавня стаття, опублікована в Центральна наука АСУ, запитує, чи можуть ці ознаки виникати через те, що вони називають «спонтанною хімією».
Бляшки та клубки
Бляшки складаються з білка, який називається бета-амілоїдом. Зазвичай цей білок виводиться клітинами, але в мозку Альцгеймера він злипається в грудочках між нервовими клітинами.
Білок, який називається тау, утворює нейрофібрилярні клубки, які розвиваються всередині клітин мозку. Тау асоціюється з мікротрубочками, які є довгими, тонкими трубчастими структурами, що забезпечують підтримку клітини.
При хворобі Альцгеймера тау змінений, і мікротрубочки не можуть утворюватися правильно; натомість вони утворюють скручені нитки.
Незважаючи на відносно добре розуміння білкових маркерів хвороби Альцгеймера, досі незрозуміло, чому вони розвиваються.
Як пояснює проф. Райан Р. Джуліан, провідний дослідник нинішнього дослідження, «домінуюча теорія, заснована на накопиченні бета-амілоїдів, існує десятки років, і десятки клінічних випробувань, заснованих на цій теорії, були спробувані, але всі зазнали невдачі ".
Лізосомне зберігання
Хоча бляшки та клубки є майже побутовими назвами, інший аспект хвороби Альцгеймера менш відомий: зберігання лізосом.
Лізосоми, що знаходяться всередині клітин, по суті є мішками ферментів. Вони діють як клітинна система утилізації відходів, подрібнюючи старі або поламані білки і відправляючи складові частини на переробку.
Іноді лізосоми виходять з ладу - якщо генетичні мутації заважають побудові будь-якого з їх ферментів, це спричинює хвороби лізосомного накопичення.
У цих рідкісних станах білки надходять у лізосоми для їх розщеплення, але оскільки відповідний фермент несправний або не існує, білки просто залишаються в лізосомі, заважаючи їй функціонувати. Клітина зазначає цю помилку і створює нову лізосому. Якщо і це не вдається, процес повторюється.
З часом клітина наповнюється несправними лізосомами і гине. Якщо це відбувається в нейронах - які не діляться - коли вони гинуть, вони не замінюються.
"Мозок людей, які страждають від лізосомного розладу [...], та мозок людей, які страждають на хворобу Альцгеймера, схожий з точки зору зберігання лізосом."
Професор Райан Р. Джуліан
За словами авторів дослідження, ці подібності включають "плодоносне зберігання невдалих лізосомних тіл, скупчення старечих бляшок і утворення нейрофібрилярних клубків".
Вони продовжують: "Насправді, скануючі зображення електронної мікроскопії лізосомних накопичувачів (у нейронах) практично не відрізняються між цими двома захворюваннями".
Тонка, спонтанна хімія
Дослідники з Каліфорнійського університету в Ріверсайді вважають, що бета-амілоїд і тау зазнають хімічних змін, які заважають лізосомам розщеплювати їх; зокрема, вони зазнають ізомеризації або епімеризації.
В обох цих хімічних змінах, які можуть відбутися спонтанно, амінокислоти, що входять до складу білків, змінюються.
Зміни є незначними, але їх достатньо, щоб запобігти розщепленню високоспецифічних ферментів. Проф. Джуліан пояснює, що це "все одно, що намагатися одягнути ліву рукавичку на праву руку".
Спонтанні хімічні зміни, найімовірніше, трапляються в довгоживучих білках, таких як ті, що беруть участь в хворобі Альцгеймера.
Хоча вчені знають, що бета-амілоїд і тау зазнають цих змін, за словами професора Джуліана, "ніхто ніколи не дивився, чи можуть ці модифікації перешкодити лізосомам розщеплювати білки".
Важливо, що зберігання лізосом відбувається до утворення бляшок, що, на думку авторів, натякає на те, що дисфункція лізосом може відігравати причинну роль.
Ізомери та епімери
За допомогою мас-спектрометрії та рідинної хроматографії вчені продемонстрували, що ізомеризовані або епімеризовані версії бета-амілоїду та тау, як і передбачалося, не розщеплюються лізосомними ферментами.
Вони також провели тести в лізосомах живих клітин миші. Знову ж таки, хімічно змінені білки не пропускали ферментативні сили лізосом.
«Довговічні білки стають більш проблематичними з віком, і це може спричинити зберігання лізосом, яке спостерігається при хворобі Альцгеймера […]. Якщо ми будемо прав, це відкриє нові шляхи лікування та профілактики цієї хвороби ".
Професор Райан Р. Джуліан
Автори сподіваються, що цей свіжий підхід одного разу може породити нову хвилю ліків від Альцгеймера.
Професор Джуліан вважає, що зберігання лізосом можна запобігти переробкою білків, «щоб вони не сиділи довкола, щоб пройти ці хімічні модифікації. В даний час немає ліків, що стимулюють цю переробку ».
Це дослідження пропонує свіже розуміння того, як і чому може початися хвороба Альцгеймера. Але оскільки це дослідження вперше досліджує зберігання лізосом та спонтанні хімічні зміни тау та бета-амілоїду, пройде деякий час, перш ніж це призведе до ефективного втручання.
