Чи може існуючий препарат зупинити хворобу Паркінсона?
Дослідники виявили механізм, за допомогою якого в мозку при хворобі Паркінсона розвиваються токсичні кластерні білки. Це може бути вилікувано препаратами, дозволеними для іншої хвороби.
У статті, опублікованій у журналі Нейрон, вчені описують, як вони виявили, що збільшення жирної речовини, або ліпідів, що називається глюкозилцерамідом, викликає накопичення токсичних скупчень білка альфа-синуклеїну всередині клітин мозку, що продукують дофамін.
Команда також виявила, що лікування вже затвердженим інгібітором глюкозилцерамідсинтази - препаратом, що зменшує вироблення ліпідів - зменшує токсичні кластери білка, які є характерною ознакою хвороби Паркінсона.
«Деякі компанії, - каже старший автор дослідження Джозеф Маццуллі, доцент кафедри неврології в Медичному факультеті Північно-Західного університету імені Файнберга в Чикаго, штат Іллінойс, - використовують інгібітори синтази для зменшення синтезу ліпідів, і ми використовували подібну сполуку на нейрони, отримані пацієнтом у нашому дослідженні ".
"Ми змогли продемонструвати знижену токсичну агрегацію альфа-синуклеїну безпосередньо в нейронах, отриманих від пацієнтів Паркінсона", - додає він.
Паркинсон виникає внаслідок загибелі клітин дофаміну
Хвороба Паркінсона - це прогресуючий стан, який виникає внаслідок загибелі клітин в області мозку, відомій як чорна субстанція. Клітини виробляють хімічний месенджер, який називається дофамін, важливий для регулювання руху.
Основними симптомами хвороби Паркінсона є тремор, повільність рухів і скутість, а також зниження рівноваги та координації. Інші симптоми включають емоційні зміни, порушення сну, депресію, утруднення мови, проблеми з ковтанням та жуванням та запор.
В основному страйки Паркінсона страждають після 60 років, хоча невелика кількість випадків діагностується у осіб віком до 50 років. По мірі загострення симптомів стає важче справлятися з повсякденними завданнями та вести самостійне життя.
У всьому світі понад 10 мільйонів людей живуть з хворобою Паркінсона, у тому числі близько 1 мільйона в США - де щорічно діагностується приблизно 60 000 випадків.
Хоча досі немає ліків від хвороби Паркінсона, є ліки та інші методи лікування, які пропонують полегшення симптомів для багатьох пацієнтів.
Мутації GBA1 та хвороба Паркінсона
У дослідницькій роботі професор Маццуллі та команда пояснюють, що сильним фактором ризику розвитку токсичних кластерів альфа-синуклеїну у Паркінсона є мутації гена глюкоцереброзидази (GBA1).
Ген продукує білок, важливий для правильного функціонування лізосом, які є відділами всередині клітин, які розщеплюють і очищають глюкозилцерамід та інші ліпіди.
У тих, хто має одну мутовану копію GBA1, рівень глюкозилцераміду вищий за нормальний і має більший ризик розвитку хвороби Паркінсона.
Наявність двох мутованих копій гена - по одній від кожного з батьків - може призвести до хвороби Гоше, яка є рідкісним розладом, коли лізосоми виходять з ладу і жирові сполуки накопичуються в організмі.
Однак, хоча відомо, що мутації GBA1 пов'язані - можливо, через порушення кліренсу глюкозилцераміду - з розвитком токсичних кластерів альфа-синуклеїну, але механізм, що стоїть за цим, не було ясним до нового дослідження.
Змінений GBA1 може не знадобитися
Для дослідження вчені випробували ефекти препарату, який підвищує рівень глюкозилцераміду в нейронах, що продукують дофамін, вирощених із стовбурових клітин, отриманих пацієнтом. Клітини не мали мутованих форм гена GBA1.
Вони виявили, що навіть без мутованого гена в нейронах відбувалося значне скупчення токсичних скупчень альфа-синуклеїну.
Професор Маццуллі припускає, що це вказує на те, що перетворення нормального альфа-синуклеїну в його токсичну форму не обов'язково залежало від "присутності мутованого білка GBA1, але, що більш важливо, від зниження активності та накопичення глюкозилцераміду".
Складні альфа-синуклеїнові та токсичні кластери
При більш детальному дослідженні перетворення альфа-синуклеїну з його нормальної у токсичну форму команда виявила, що не просто проста форма альфа-синуклеїну - як вважалося раніше - перетворилася на токсичний кластер.
Натомість глюкозилцерамід безпосередньо перетворював складну форму альфа-синуклеїну в токсичні кластери. "Ми були здивовані, виявивши, що токсична агрегація відбулася безпосередньою конверсією великого комплексу альфа-синуклеїну", - пояснює професор Маццуллі.
"Ми думали, - продовжує він, - [що] комплекс доведеться спочатку розібрати, перш ніж утворювати токсичні агрегати, але це не те, що вказують наші дані".
Він каже, що ліки, розроблені для лікування хвороби Гоше, можуть бути одним із способів орієнтуватись на цей механізм.
Ці висновки також пропонують спосіб виміряти, наскільки ефективні можуть бути ліки під час випробувань. Хоча метою лікування Паркінсона є зменшення кластерів альфа-синуклеїну, вимірювання рівня токсичного білка у живих пацієнтів не є простим.
"Набагато простіше виміряти ефекти терапевтичних засобів, які змінюють глюкозилцерамід у пацієнтів, оскільки ліпіди можна безпосередньо виміряти за допомогою легкодоступних рідин, таких як кров або церебральна спинномозкова рідина".
Професор Джозеф Маццуллі
