Чому деякі раки молочної залози стають стійкими до лікування?
Більшість раків молочної залози є позитивно сприйнятими до естрогену, тобто сигнали, отримані від естрогену, гормону, сприяють зростанню пухлин. Щоб зупинити поширення цих видів раку, зазвичай призначають інгібітори естрогену. Але що відбувається, коли пухлини розвивають стійкість до лікування?
Дослідження показують, що «приблизно 70 відсотків» усіх видів раку молочної залози є позитивно сприйнятими до естрогену (ER-позитивними).
Ці типи раку, як правило, лікуються за допомогою таких препаратів, як тамоксифен та фульвестрант, які або знижують рівень гормону, або інгібують рецептори естрогену, щоб запобігти поширенню пухлин. Це відоме як ендокринна терапія.
Однак приблизно у третини людей, які отримують ці препарати, розвивається стійкість до них, що негативно впливає на їхні шанси на виживання. Механізми, що лежать в основі стійкості пухлин до терапії, недостатньо вивчені і в даний час становлять серйозну проблему.
Однак нещодавно фахівці Інституту раку Дани-Фарбер у Бостоні, штат Массачусетс, досягли значного прогресу у розкритті того, що саме відбувається в організмах людей, у яких ендокринна терапія не працює.
Доктор Майлз Браун - директор Центру функціональної епігенетики раку в Інституті - та його колеги досліджували, як певні генні мутації роблять ракові клітини більш стійкими, полегшуючи метастазування. Їхні висновки, сподіваються вчені, з часом можуть призвести до більш ефективних підходів для пацієнтів, які погано реагують на традиційні методи лікування.
Результати дослідження групи були опубліковані в журналі Ракова клітина.
Мутації, що перешкоджають лікуванню
У попередньому дослідженні доктор Рінат Джезелсон, який також був співголовою нового дослідження, і колишня команда побачили, що мутації гена рецептора естрогену ракових клітин значною мірою відповідають за стійкість раку до лікування.
З цього приводу вчені спостерігали ці мутації в метастатичних пухлинах жінок, які отримували ендокринну терапію і не реагували на неї.
Продовжуючи це відкриття, доктор Джезелсон та її колеги проаналізували ці мутації, використовуючи лабораторні моделі ER-позитивного раку молочної залози, зазначивши, що вони підтримують стійкість раку до препаратів тамоксифену та фульвестранту.
Нове дослідження виявило додаткові механізми, про які дослідники раніше не знали.
Окрім того, що дають можливість пухлинам адаптуватися до депривації естрогену, генетичні мутації також відповідають за активацію генів, які дозволять пухлинним пухлинам поширюватися ще далі.
Такі мутації - які дозволяють генам отримувати дивовижні та нові функції - називаються неоморфними мутаціями.
Отже, ефект генетичних мутацій подвійний, що дозволяє раковій пухлині одночасно здійснювати дві чіткі «лінії атаки».
"[E] ven, хоча медикаментозна терапія відбирає пухлини, які можуть рости без естрогену," пояснює д-р Браун, "мутації також надають метастатичну перевагу пухлині".
Комбінована терапія стійкого раку
Після того, як вони відзначили вплив мутацій на пухлини раку молочної залози, доктор Браун та його колеги звернулися до сучасних засобів редагування генів - а саме CRISPR-Cas9 - щоб точно визначити, які гени лежать в основі змін, пов'язаних з рецепторами естрогену.
Це показало, що, зокрема, один ген, який називається CDK7, може стати цільовим для нових методів лікування раку. Цей ген, як правило, кодує фермент циклін-залежну кіназу 7.
Доктор Браун та команда особливо зацікавились потенціалом цього гена як мішені, оскільки існуючі дослідження вже знайшли способи блокування експресії CDK7.
Натанаель Грей, також з Інституту раку Дани-Фарбер, експериментував з інгібітором CDK7 кілька років тому. Цей експериментальний інгібітор називається THZ1, і він виявив потенціал як допоміжний засіб для препарату фульвестрант.
Комбінація фульвестранту і THZ1 була ефективною як в культурах клітин ER-позитивного раку молочної залози, так і на моделях захворювання на тваринах, значно уповільнюючи ріст пухлини.
Доктор Браун та його колеги вважають, що, поєднуючи два і два разом, як би це було зроблено, завдяки сукупним висновкам усіх цих досліджень, проведених Інститутом раку Дани-Фарбер, фахівці зможуть розробити ефективні методи лікування ЕР-позитивного раку молочної залози які не реагують лише на ендокринну терапію.
"Ці результати підтверджують потенціал цієї комбінації як терапевтичної стратегії подолання ендокринної резистентності, спричиненої мутантами ER", - припускають дослідники.
В даний час доктор Джезелсон та її колеги намагаються розробити відповідні інгібітори CDK7 і "сподіваються протестувати ці препарати та розробити клінічне випробування для пацієнтів з ER-позитивним метастатичним раком молочної залози".
